Comparison of the Anticonvulsant Activities of Ethosuximide, Valproate, and a New Anticonvulsant, Thiobutyrolactone

James A. Ferrendelli, Katherine D. Holland, Ann C. McKeon, Douglas F. Covey

Research output: Contribution to journalArticlepeer-review

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Abstract

Summary: Anticonvulsant properties of α‐ethyl‐α‐methyl–γ‐thiobutyrolactone (α‐EMTBL) were compared with those of the antiepileptic drugs ethosuximide (ESM) and valproate (VPA) by testing their ability to block seizures in mice caused by maximal electroshock (MES), pentylenetetrazol (PTZ), picrotoxin (PICRO), bicuculline (BIC), methyl‐6,7‐dimethoxy‐4‐ethyl‐β‐carboline‐3‐carboxylate (DMCM), N‐methyl‐D,L‐aspartate (NMDA), aminophylline (AMPH), strychnine (STR), β‐ethyl‐β‐methyl‐γ‐thiobutyrolactone (P‐EMTBL), and t‐butylbicyclophosphorothionate (TBPS). ESM was able to prevent PTZ‐, PICRO‐, DMCM‐, and β‐EMTBL‐induced seizures. In contrast, VPA and α‐EMTBL blocked all of these plus MES‐, TBPS‐, and BIC‐induced convulsions. Only VPA prevented AMPH‐induced seizures. None of the anticonvulsants blocked STR or NMD A seizures. Rotorod testing for acute neurotoxicity demonstrated that ESM was the least toxic and α‐EMTBL and VPA were equivalent. Animals treated daily with high doses of α‐EMTBL for a 2‐week period appeared healthier and had a higher survival rate than animals treated with VPA in the same manner. After a single intraperitoneal (i.p.) injection, the duration of anticonvulsant action of α‐EMTBL was 1.3 and 4 times longer than that of ESM and VPA, respectively. These results indicate that α‐EMTBL has a wide spectrum of anticonvulsant action like VPA but may be less toxic and longer acting. We suggest that α‐EMTBL is a compound worthy of further testing and development as an antiepileptic drug (AED). Les propriétés anticonvulsivantes de l'α‐methyl‐γ‐thio‐butyrolactone (α‐EMTBL) ont été comparérs à celles d'antiépileptiques de référence, 1'ethosuximide (ESM) et le valproate (VPA). Les tests suivants ont été utilisés chez la souris: inhibition des crises après électrochoc maximal (MES), après pentylènetetrazol (PTZ), après picrotoxine (PICRO), après bicuculline (BIC), après methyl‐6,7‐diméthoxy‐4‐ethyl‐β‐carboline‐3‐carboxylate (DMCM), après N‐méthyl‐D,L‐aspartate (NMDA), après aminophylline (AMPH), aprés strychnine (STR), après β‐eihyl‐β‐methyl‐γ ‐thiobutyrolactone (β‐EMTBL) et après t‐butylbicyclophosphothionate (TBPS), L'ESM a pu inhiber les crises induites par PTZ, PICRO, DMCM, et β‐EMTBL. En revanche, le valproate et l'α‐EMTBL ont également inhibé toutes ces crises, mais aussi celles induites par MES, TBPS et BIC. Suel le valproate a inhibé les crises induites par AMPH. Aucun des anticonvulsivants n'a inhibé les crises après STR ou NMDA. Le test au rotor visant à explorer la neurotoxicité aiguë a montré que l'ESM était le moins toxique, et que l'α‐EMBTL et le VPA étaient équivalents. Les animaux traiés journellement par de fortes doses d'α‐EMTBL pendant deux semaines sont apparus en meilleure santé, ay ant présenté un taux de survie supérieur aux animaux traités par VPA à fortes doses. Après une injection intrapéritonéale unique, la durée de Taction anticonvulsivante de l'α‐EMTBL était, 1,3, à 4 fois plus longue que celle de l'ESM et du valproate respectivement. Ces résultats indiquent que l'α‐EMBTL a un large spectre d'activité antiépileptique, comme le VPA et semble moins toxique et a une action plus prolongée. Les auteurs suggèrent que l'á‐EMTBL est un composé qui mérite d'être essayé et développé comme médicament anti‐épileptique. Las propiedades anticonvulsivas de la alfa‐etil‐alfa‐metil‐gamma‐tiobutirolactona (alfa‐EMTBL) han sido compara‐dos con las de las medicaciones antiepilépticas etosuximida (ESM) y valproate (VPA) determinando la capacidad de interrumpir los ataques producidos en ratones con electroshock máximo (MES), pentilentetrazol (PTZ), picrotoxina (PICRO), bicuculina (BIC), metil‐6,7‐dimetoxi‐4‐etil‐beta‐carbolina‐3‐carboxilato (DMCM), N‐metil‐D,L‐aspartato (NMDA), amino‐filina (AMPH), estricnina (STR), beta‐etil‐beta‐metil‐gamma‐tiobutirolactona (beta‐EMTBL) y t‐butilbiciclofosforotionato (TBPS). La ESM evitó los ataques inducidos por: PTZ, PICRO, DMCM y beta‐EMTBL. Por el contrario el VPA y la alfa‐EMTBL bloquearon todos esos ataques y, además, los inducidos por: MES, TBPS y BIC. Solamente el VPA fue capaz de evitar los ataques inducidos por la AMPH. Ninguno de los anticonvulsives eliminó los ataques inducidos por la STR o por el NMDA. Los estudios de neurotoxicidad demostraron que la ESM fue la menos tóxica y la alfa‐EMTBL y el VPA mostraron resultados equivalentes. Los animates tratados diariamente con altas dosis de alfa‐EMTBL durante un periodo de dos semanas estaban más sanos y mostraron un índice de supervivencia más elevado que los animates tratados con VPA. Después de una inyección intraperitoneal única, la duratión de la acción anticonvulsiva de la alfa‐EMTBL fue 1.3 y 4 veces más prolongada que la de la ESM y del VPA, respectivamente. Estos resultados indican que al alfa‐EMTBL tiene un espectro amplio de acción anticonvulsiva semejante al del VPA pero puede ser menos tóxico y de mayor duración. Sugerimos que la alfa‐EMTBL es un compuesto que merece mayor investigatión como droga antiepiléptica.

Original languageEnglish
Pages (from-to)617-622
Number of pages6
JournalEpilepsia
Volume30
Issue number5
DOIs
StatePublished - Oct 1989

Keywords

  • Anticonvulsants
  • Ethosuximide
  • Valproate
  • γ‐Thiobutyrolactone

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